Forschung
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Proyectos de investigación financiados por la
Fundación Internacional FOXP1 en 2024
Joseph Buxbaum, Instituto de Autismo Seaver, Hospital Mt. Sinai
Modelo tridimensional de organoide del síndrome FOXP1 (50.000 dólares)
El objetivo final de este proyecto es desarrollar un método in vitro de rendimiento medio a alto.
Ensayo para la detección de bibliotecas de compuestos. Los “resultados” de dicho análisis se definirán como compuestos que “normalizan” el fenotipo organoide FOXP1 de una manera dependiente de la dosis. Si bien no existe un vínculo mecanicista o funcional obvio entre el fenotipo organoide y las presentaciones clínicas, es razonable suponer que los cambios en el desarrollo de los organoides reflejan cambios en el desarrollo cerebral y que la utilización de fenotipos organoides validados en líneas celulares derivadas de pacientes que portan mutaciones clínicamente relevantes garantizará la identificación de posibles candidatos a fármacos. Este enfoque está en línea con los estándares actuales de la industria para el desarrollo de ensayos de detección de alto rendimiento. Estos candidatos a fármacos (resultados) se validarán aún más en una serie de ensayos in vitro e in vivo para validar la eficacia preclínica y proporcionar una visión más mecanicista.
Genevieve Konopka and Jay Gibson
Functional restoration of FOXP1 haploinsufficiency using AAV-mediated gene rescue in the brain ($73,274)
Understanding FOXP1 function in the mouse brain is crucial to develop effective
therapeutics for FOXP1 syndrome in humans. In this project, we will use a mouse
model that mimics the genetic basis of many forms of FOXP1 syndrome, where only
one out of the two functional copies of FOXP1 gene is present. We will perform
intracerebroventricular (ICV) injections of a unique adeno associated virus (AAV)
called AAV9 and/or its modified and improvised version (AAV-PHP.eB) at an early
developmental stage to restore FOXP1 expression in the brains of these mice. In this
strategy, FOXP1 will be re-expressed under the control of the human synapsin 1 promoter, ensuring neuron specific expression. We will then examine whether FOXP1
gene replacement can correct behavioral deficits in the mice. If successful, we will
extend the gene restoration to later developmental time points to determine a
potential critical window of gene replacement therapy in this mouse model. Results
from this project should provide fundamental knowledge about the feasibility of FOXP1 gene therapy in humans and form the basis for future clinical trials.