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FOXP1
Características

As características da síndrome FOXP1 variam amplamente de pessoa para pessoa. Cada mutação do gene FOXP1 pode apresentar diferenças físicas, mentais, sensoriais, médicas e emocionais únicas. As seguintes características clínicas, diagnóstico e descrições clínicas estão documentadas em o artigo sobre a Síndrome FOXP1 no GeneReviews® [Internet].   Estatísticas mais detalhadas sãodisponível noGeneReviews® [Internet].  Até o momento,[2023] mais de 200 indivíduos foram identificados com a síndrome FOXP1.   

ClCaracterísticas inicas

A síndrome FOXP1 é caracterizada por:

  • Atrasos emmarcos motores e de linguagem iniciais,

  • Déficits intelectuais leves a graves,

  • Scomprometimento da fala e da linguagem em todos os indivíduos, independentemente do nível de habilidades cognitivas, e

  • Comportamentoanormalidades, incluindo:

    • transtorno do espectro do autismo ou características autistas,

    • transtorno de déficit de atenção/hiperatividade,

    • ansiedade,

    • comportamentos repetitivos,

    • distúrbios do sono e

    • sintomas sensoriais.

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Outras descobertas comuns são:

  • Disfunção oromotora (contribuindo para dificuldades de fala e alimentação),

  • Erros refrativos,

  • Estrabismo,

  • Anomalias cardíacas,

  • Anormalidades renais,

  • Criptorquidia,

  • Hipertonia,

  • Perda auditiva e

  • Epilepsia

Diagnóstico

Nenhum critério diagnóstico clínico consensual para a síndrome FOXP1 foi publicado.

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Descobertas sugestivas

A síndrome FOXP1 deve ser considerada em um probando com os seguintes achados clínicos, achados de imagem e histórico familiar.

Descobertas clínicas

  • Hipotonia generalizada da infância

  • Problemas de alimentação infantil

  • Deficiência intelectual leve a grave

  • Distúrbio de fala e linguagem

  • Atrasos nos primeiros marcos motores e de linguagem

  • Anormalidades de comportamento:

    • Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

    • Ansiedade, combinada com outros sinais clínicos

    • Transtorno do espectro do autismo ou características autistas

    • Comportamentos repetitivos

  • Estrabismo, erros refrativos

  • Criptorquidia

  • Anomalias congênitas do coração e/ou rins

Facial features. Nonspecific dysmorphic facial features include a prominent forehead, ocular hypertelorism, down-slanting palpebral fissures, ptosis, short nose with a broad tip or base, thick vermilion, frontal hair upsweep, and irregular dentition, usually with wide spacing between the front teeth [Sollis et al 2016, Meerschaut et al 2017, Siper et al 2017, Lozano et al 2021, Trelles et al 2021].

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Brain MRI findings. Structural brain abnormalities, observed on brain MRI in approximately half of affected individuals, include dilated lateral ventricles, white matter abnormalities, arachnoid cysts, large cisterna magna, corpus callosum defects, moderate frontal atrophy, cerebellar defects (including atrophy), and Chiari I malformation [Meerschaut et al 2017, Lozano et al 2021].

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Family history. Because FOXP1 syndrome is typically caused by a de novo pathogenic variant, most probands represent a simplex case (i.e., a single occurrence in a family). Rarely, the family history may suggest autosomal dominant inheritance (e.g., affected males and females in multiple generations).

Descrição Clínica

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Atraso no desenvolvimento (DD) e deficiência intelectual (DI). As características neurológicas comuns incluem atraso global no desenvolvimento (ou seja, linguagem, motor, cognitivo) em crianças pequenas e, com o tempo, deficiência intelectual leve a grave. Embora a deficiência intelectual seja leve a moderada na maioria dos indivíduos, vários indivíduos apresentam funcionamento cognitivo limítrofe a médio. É importante ressaltar que mesmo em indivíduos que não têm deficiência intelectual, é provável que outros problemas persistentes incluam dificuldades de aprendizagem, problemas motores e défices de fala e linguagem.

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Atrasos motores.Foram identificadas deficiências nas habilidades motoras grossas e finas. Apesar dos atrasos motores e da hipotonia, os indivíduos com síndrome FOXP1 aprendem a andar (faixa de idade: 13-38 meses (21,75 ± 5,49); um subconjunto de indivíduos apresenta anormalidades na marcha e a maioria dos indivíduos apresenta déficits na coordenação motora e na integração viso-motora.  [Trelles et al 2021] A fraqueza motora fina pode afetar a caligrafia e a expressão escrita.

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Déficits de fala. A disartria, o distúrbio de fala mais comum, é uma característica definidora da síndrome FOXP1. Características apráxicas e déficits fonológicos também podem ocorrer concomitantemente.  [Braden et al 2021]

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As dificuldades de fala levam os ouvintes a presumir que a expressão da linguagem (vocabulário, gramática) é mais afetada do que a compreensão, mas não é o caso.

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Déficits de linguagem. Embora todos os indivíduos tenham déficits de linguagem em vários graus, a habilidade linguística varia de nenhuma palavra a frases complexas e fluentes. Embora o comprometimento da linguagem geralmente persista além da primeira infância, a maioria dos indivíduos desenvolve alguma linguagem expressiva. Embora a linguagem seja tipicamente baixa para a maioria dos indivíduos, a linguagem expressiva (ou seja, a capacidade de expressar vocabulário e gramática) é uma força relativa em comparação com a linguagem receptiva (a compreensão do vocabulário e da gramática).  [Braden et al 2021]

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Disfunção oromotora, provavelmente devido ao mau planejamento motor e à presença de hipotonia, pode contribuir para dificuldades de fala e alimentação. A salivação excessiva está presente até o final da infância em cerca de 30% dos indivíduos.Braden et al 2021].

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Transtorno do espectro do autismo e outras questões comportamentais. Embora as características autistas ocorram na maioria dos indivíduos, apenas cerca de 25% atendem aos critérios do DSM-5 para transtorno do espectro do autismo (TEA), com base no julgamento clínico devido aos pontos fortes da reciprocidade social e da comunicação não-verbal (isto é, gestos, contato visual, expressão facial). ).

O desenvolvimento e a manutenção de amizades são uma área de particular desafio.

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Apesar de certos pontos fortes da comunicação social, comportamentos repetitivos, interesses restritos e sintomas sensoriais são altamente prevalentes mesmo naqueles que não atendem aos critérios do DSM-5 para TEA. Especificamente, interesses restritos de longa data são comuns e podem ser abrangentes na sua intensidade (por exemplo, colecionar objetos de interesse).

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As manifestações sensoriais são caracterizadas por busca sensorial frequente (colher os dedos também é comum), hiporreatividade tátil (ou seja, alto limiar de dor) e hiperreatividade auditiva. Comportamentos repetitivos e manifestações sensoriais estão presentes na maioria dos indivíduos com síndrome FOXP1, independentemente do diagnóstico de TEA.

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Os problemas comportamentais incluem hiperatividade, problemas de atenção, impulsividade, agressão, ansiedade, instabilidade de humor, obsessões e compulsões. O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) está presente na maioria dos indivíduos, muitas vezes combinado com hiperatividade e desatenção.

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O comportamento agressivo é comum, muitas vezes surgindo durante a primeira infância e provavelmente devido à baixa tolerância à frustração e aos desafios de comunicação. Na maioria dos indivíduos, a hiperatividade e o comportamento agressivo parecem melhorar com a idade.

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Deficiências motoras envolvem habilidades motoras grossas e finas. Apesar dos atrasos motores e da hipotonia, os indivíduos com síndrome FOXP1 aprendem a andar; alguns apresentam anormalidades na marcha e a maioria apresenta déficits na coordenação motora e na integração viso-motora. A fraqueza motora fina pode afetar a caligrafia e a expressão escrita.

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A hipotonia, observada em metade dos indivíduos afetados, pode ser generalizada ou axial. Alguns indivíduos apresentam hipertonia periférica e hipertonia axial. Neste último caso, o distúrbio do movimento/distúrbio da marcha pode incluir a presença de contraturas espásticas. Espasmos musculares também foram relatados.

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Envolvimento oftalmológico, comum na síndrome FOXP1, inclui erros de refração (hipermetropia e miopia) e estrabismo (incluindo esotropia). Pode haver perda de visão central. Embora tenha sido relatado nistagmo, nenhuma informação específica está disponível sobre a idade de início ou causa. Defeitos de desenvolvimento da íris (coloboma, aniridia) e hipoplasia do nervo óptico foram relatados em indivíduos solteiros.

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Cardíaco. Defeitos cardíacos congênitos estão presentes em aproximadamente 25% dos indivíduos [Lozano et al 2021], com alíquotas variando entre 14% [Trelles et al 2021] para 47% em estudos mais antigos [Meerschaut et al 2017]. Os defeitos do septo atrial são os mais comuns. A persistência do canal arterial, o forame oval patente e a estenose pulmonar são menos comuns. Em relatos de casos individuais, defeitos cardíacos incluíram ventrículo esquerdo hipoplásico com comunicação interatrioventricular, ventrículo esquerdo hipoplásico com atresia da válvula mitral e da válvula aórtica, comunicação interatrioventricular e atresia pulmonar com ventrículo único na presença de síndrome de heterotaxia.

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Dificuldades de alimentação. Alguns problemas de alimentação podem estar presentes no nascimento (por exemplo, dificuldade de pega).

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Problemas gastrointestinais. A constipação e a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), os problemas gastrointestinais mais comumente relatados, são frequentemente negligenciados. A DRGE que surgiu durante a infância foi resolvida em alguns indivíduos.

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Problemas de deglutição também podem resultar de acalasia esofágica, resultante da falha do esfíncter esofágico inferior em relaxar após a deglutição.Myers et al 2017].

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Deficiência auditiva. Embora relatado ocasionalmente, pouco se sabe sobre o tipo específico de perda (por exemplo, neurossensorial versus condutiva). Doze por cento dos indivíduos tinham infecções de ouvido frequentes.

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Epilepsia. A semiologia das convulsões na síndrome FOXP1 é altamente heterogênea; até o momento, nenhum padrão específico para a síndrome FOXP1 surgiu. Da mesma forma, a idade de início das convulsões é variável. Curiosamente, a maioria dos indivíduos afetados responde aos medicamentos anticonvulsivantes padrão; convulsões refratárias ao tratamento parecem ser raras.

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Outros recursos associados

  • Gastrointestinal. Existem relatos individuais de atresia intestinal (nenhuma informação disponível sobre localização ou comprimento), anomalia hepática e do ducto biliar (nenhum outro detalhe disponível), dismotilidade esofágica e malformação anal.

  • Anormalidades genitais em homens incluem criptorquidia e micropênis. Não se sabe se ocorrem anomalias genitais em mulheres.

  • CAKUT (anomalias congênitas dos rins e do trato urinário) foram relatadas em aproximadamente 7% dos indivíduos. Defeitos do trato urinário superior e inferior representam a maioria das anormalidades detectadas, incluindo agenesia renal unilateral, hidronefrose e sistema coletor renal duplicado.

  • A incontinência pode estar presente por um período mais longo do que o esperado com base no desenvolvimento cognitivo.

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Prognóstico. Com base nos dados atuais, a expectativa de vida não é limitada na síndrome FOXP1 [Palumbo et al 2013, Canção e outros 2015]. A progressão dos achados neurológicos na idade adulta não foi descrita. Como muitos adultos com deficiência não foram submetidos a testes genéticos avançados, é provável que os adultos com síndrome FOXP1 sejam subreconhecidos e subnotificados.

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