FOXP1
Caratteristiche
Le caratteristiche della sindrome FOXP1 variano ampiamente da persona a persona. Ogni mutazione del gene FOXP1 può presentare differenze fisiche, mentali, sensoriali, mediche ed emotive uniche. Le seguenti caratteristiche cliniche, diagnosi e descrizioni cliniche sono documentate in l'articolo sulla sindrome FOXP1 nel GeneReviews® [Internet]. Statistiche più dettagliate sono disponibilidisponibile nelGeneReviews® [Internet]. Ad oggi,[2023] sono stati identificati più di 200 individui affetti dalla sindrome FOXP1.
ClCaratteristiche iniche
La sindrome FOXP1 è caratterizzata da:
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Ritardi nell'arrivotappe fondamentali motorie e linguistiche,
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Deficit intellettivi da lievi a gravi,
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Scompromissione della parola e del linguaggio in tutti gli individui indipendentemente dal livello di capacità cognitive, e
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Comportamento anomalie tra cui:
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disturbo dello spettro autistico o caratteristiche autistiche,
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sindrome da deficit di attenzione e iperattività,
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ansia,
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comportamenti ripetitivi,
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disturbi del sonno e
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sintomi sensoriali.
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Altri risultati comuni sono:
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Disfunzione oromotoria (che contribuisce alle difficoltà di linguaggio e di alimentazione),
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Errori di rifrazione,
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Strabismo,
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Anomalie cardiache,
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Anomalie renali
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Criptorchidismo
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Ipertonia,
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Perdita dell'udito e
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Epilessia
Diagnosi
Non sono stati pubblicati criteri diagnostici clinici di consenso per la sindrome FOXP1.
Risultati suggestivi
Dovrebbe essere presa in considerazione la sindrome FOXP1 in un probando con i seguenti risultati clinici, risultati di imaging e storia familiare.
Risultati clinici
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Ipotonia generalizzata dell'infanzia
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Problemi di alimentazione infantile
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Disabilità intellettiva da lieve a grave
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Disturbo della parola e del linguaggio
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Ritardi nelle prime tappe motorie e linguistiche
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Anomalie del comportamento:
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Sindrome da deficit di attenzione e iperattività
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Ansia, combinata con altri segni clinici
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Disturbo dello spettro autistico o caratteristiche autistiche
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Comportamenti ripetitivi
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Strabismo, errori di rifrazione
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Criptorchidismo
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Anomalie congenite del cuore e/o dei reni
Caratteristiche facciali. Le caratteristiche facciali dismorfiche aspecifiche includono fronte prominente, ipertelorismo oculare, rime palpebrali oblique verso il basso, ptosi, naso corto con punta o base ampia, vermiglio spesso, peli frontali rivolti verso l'alto e dentatura irregolare, solitamente con ampia spaziatura tra i denti anteriori [Sollis et al 2016, Meerschaut et al. 2017, Siper et al 2017, Lozano et al 2021, Trelles et al 2021].
Risultati della risonanza magnetica cerebrale. Le anomalie strutturali del cervello, osservate alla risonanza magnetica cerebrale in circa la metà dei soggetti affetti, comprendono ventricoli laterali dilatati, anomalie della sostanza bianca, cisti aracnoidee, grande cisterna magna, difetti del corpo calloso, moderata atrofia frontale, difetti cerebellari (inclusa l'atrofia) e Chiari Ho una malformazione [Meerschaut et al. 2017, Lozano et al 2021].
Storia famigliare. Poiché la sindrome FOXP1 è tipicamente causata da una variante patogena de novo, la maggior parte dei probandi rappresenta un caso simplex (cioè un singolo evento in una famiglia). Raramente, la storia familiare può suggerire una trasmissione autosomica dominante (ad esempio, maschi e femmine affetti in più generazioni).
Descrizione clinica
Ritardo dello sviluppo (DD) e disabilità intellettiva (ID). Le caratteristiche neurologiche comuni includono il ritardo globale dello sviluppo (cioè linguistico, motorio, cognitivo) nei bambini piccoli e, con il tempo, disabilità intellettiva da lieve a grave. Sebbene la disabilità intellettiva sia da lieve a moderata nella maggior parte degli individui, molti individui hanno un funzionamento cognitivo al limite della media. È importante sottolineare che, anche negli individui che non presentano disabilità intellettiva, è probabile che altri problemi persistenti includano difficoltà di apprendimento, problemi motori e deficit di parola e di linguaggio.
Ritardi motori.Sono state identificate compromissioni sia nelle capacità motorie grossolane che fini. Nonostante i ritardi motori e l'ipotonia, gli individui con sindrome FOXP1 imparano a camminare (intervallo: età 13-38 mesi (21,75 ± 5,49); un sottogruppo di individui mostra anomalie dell'andatura e la maggior parte degli individui mostra deficit nella coordinazione motoria e nell'integrazione visuo-motoria. [Trelles et al 2021] La debolezza motoria fine può influenzare la scrittura e l’espressione scritta.
Deficit del linguaggio. La disartria, il disturbo del linguaggio più comune, è una caratteristica distintiva della sindrome FOXP1. Possono coesistere anche caratteristiche aprassiche e deficit fonologici. [Braden et al. 2021]
Le difficoltà del linguaggio inducono gli ascoltatori a presumere che l’espressione del linguaggio (vocabolario, grammatica) sia più influenzata della comprensione, ma non è così.
Deficit linguistici. Sebbene tutti gli individui presentino deficit linguistici a vari livelli, l'abilità linguistica varia dall'assenza di parole a frasi fluenti e complesse. Sebbene il disturbo del linguaggio generalmente persista oltre la prima infanzia, la maggior parte degli individui sviluppa un linguaggio espressivo. Sebbene il linguaggio sia tipicamente basso per la maggior parte degli individui, il linguaggio espressivo (cioè la capacità di esprimere vocabolario e grammatica) è un punto di forza relativo rispetto al linguaggio ricettivo (la comprensione del vocabolario e della grammatica). [Braden et al. 2021]
Disfunzione oromotoria, probabilmente a causa della scarsa pianificazione motoria e della presenza di ipotonia, può contribuire alle difficoltà di linguaggio e di alimentazione. La salivazione eccessiva è presente fino alla tarda infanzia in circa il 30% degli individui.Braden et al. 2021].
Disturbo dello spettro autistico e altri problemi comportamentali. Sebbene le caratteristiche autistiche siano presenti nella maggior parte degli individui, solo il 25% circa soddisfa i criteri del DSM-5 per il disturbo dello spettro autistico (ASD), sulla base del giudizio clinico dovuto alla forza della reciprocità sociale e della comunicazione non verbale (ad esempio, gesti, contatto visivo, espressione facciale ).
Lo sviluppo e il mantenimento delle amicizie rappresentano un'area di particolare sfida.
Nonostante alcuni punti di forza della comunicazione sociale, comportamenti ripetitivi, interessi ristretti e sintomi sensoriali sono altamente prevalenti anche in coloro che non soddisfano i criteri del DSM-5 per l’ASD. Nello specifico, gli interessi ristretti di lunga data sono comuni e possono essere onnicomprensivi nella loro intensità (ad esempio, collezionare oggetti di interesse).
Le manifestazioni sensoriali sono caratterizzate da una frequente ricerca sensoriale (è comune anche il prelievo delle dita), iporeattività tattile (cioè soglia del dolore elevata) e iperreattività uditiva. Comportamenti ripetitivi e manifestazioni sensoriali sono presenti nella maggior parte degli individui con sindrome FOXP1 indipendentemente dalla diagnosi di ASD.
I problemi comportamentali includono iperattività, problemi di attenzione, impulsività, aggressività, ansia, labilità dell’umore, ossessioni e compulsioni. Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) è presente nella maggior parte degli individui, spesso combinato con iperattività e disattenzione.
Il comportamento aggressivo è comune, spesso emerge durante la prima infanzia e probabilmente è dovuto alla bassa tolleranza alla frustrazione e alle difficoltà di comunicazione. Nella maggior parte degli individui, l’iperattività e il comportamento aggressivo sembrano migliorare con l’età.
Disfunzioni motorie coinvolgono sia le capacità motorie generali che quelle fini. Nonostante i ritardi motori e l'ipotonia, gli individui con sindrome FOXP1 imparano a camminare; alcuni mostrano anomalie dell'andatura e la maggior parte mostra deficit nella coordinazione motoria e nell'integrazione visuo-motoria. La debolezza motoria fine può influenzare la scrittura e l’espressione scritta.
L'ipotonia, osservata nella metà dei soggetti affetti, può essere generalizzata o assiale. Alcuni individui presentano ipertonia periferica e ipertonia assiale. In quest'ultimo caso, i disturbi del movimento/disturbi dell'andatura possono comprendere la presenza di contratture spastiche. Sono stati segnalati anche spasmi muscolari.
Coinvolgimento oftalmologico, comune nella sindrome FOXP1, comprende errori di rifrazione (ipermetropia e miopia) e strabismo (inclusa l'esotropia). Può essere presente una perdita della visione centrale. Sebbene sia stato segnalato nistagmo, non sono disponibili informazioni specifiche sull'età di insorgenza o sulla causa. In singoli individui sono stati segnalati difetti dello sviluppo dell'iride (coloboma, aniridia) e ipoplasia del nervo ottico.
Cardiaco. I difetti cardiaci congeniti sono presenti in circa il 25% degli individui.Lozano et al 2021], con tassi che vanno dal 14% [Trelles et al 2021] al 47% negli studi più vecchi [Meerschaut et al. 2017]. I difetti del setto atriale sono i più comuni. Il dotto arterioso pervio, il forame ovale pervio e la stenosi polmonare sono meno comuni. Nelle segnalazioni di singoli casi i difetti cardiaci includevano ventricolo sinistro ipoplasico con difetto del setto atrioventricolare, ventricolo sinistro ipoplastico con atresia della valvola mitrale e della valvola aortica, difetto del setto atrioventricolare e atresia polmonare con un ventricolo singolo in presenza di sindrome da eterotassia.
Difficoltà di alimentazione. Alcuni problemi di alimentazione possono essere presenti alla nascita (ad esempio, difficoltà ad attaccarsi).
Problemi gastrointestinali. La stitichezza e la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), i problemi gastrointestinali più comunemente segnalati, vengono spesso trascurati. Il GERD emerso durante l'infanzia si è risolto in alcuni individui.
Problemi di deglutizione possono anche derivare dall’acalasia esofagea, derivante dal mancato rilassamento dello sfintere esofageo inferiore dopo la deglutizione.Myers et al 2017].
Problema uditivo. Sebbene segnalato occasionalmente, si sa poco sul tipo specifico di perdita (ad esempio, neurosensoriale o conduttiva). Il 12% degli individui aveva frequenti infezioni all'orecchio.
Epilessia. La semiologia delle crisi nella sindrome FOXP1 è altamente eterogenea; ad oggi non è emerso alcun modello specifico della sindrome FOXP1. Allo stesso modo, l’età di insorgenza delle crisi è variabile. Aneddoticamente, la maggior parte degli individui colpiti risponde ai farmaci anticonvulsivanti standard; le convulsioni refrattarie al trattamento sembrano essere rare.
Altre funzionalità associate
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Gastrointestinale. Sono stati segnalati casi individuali di atresia intestinale (nessuna informazione disponibile sulla localizzazione o sulla lunghezza), anomalie epatiche e del dotto biliare (nessun altro dettaglio disponibile), dismotilità esofagea e malformazione anale.
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Le anomalie genitali nei maschi includono criptorchidismo e micropene. Non è noto se le anomalie genitali si manifestino nelle femmine.
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CAKUT (anomalie congenite del rene e del tratto urinario) sono state segnalate in circa il 7% dei soggetti. I difetti del tratto urinario superiore e inferiore rappresentano la maggior parte delle anomalie rilevate, tra cui agenesia renale unilaterale, idronefrosi e sistema collettore renale duplicato.
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L'incontinenza può essere presente per una durata più lunga del previsto in base allo sviluppo cognitivo.
Prognosi. Sulla base dei dati attuali, la durata della vita non è limitata nella sindrome FOXP1 [Palumbo et al 2013, Canzone et al 2015]. La progressione dei reperti neurologici in età adulta non è stata descritta. Poiché molti adulti con disabilità non sono stati sottoposti a test genetici avanzati, è probabile che gli adulti con sindrome FOXP1 siano sottoriconosciuti e sottostimati.