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 FOXP1
Eigenschaften

Die Merkmale des FOXP1-Syndroms variieren stark von Person zu Person. Jede Mutation des FOXP1-Gens kann einzigartige physische, mentale, sensorische, medizinische und emotionale Unterschiede aufweisen. Die folgenden klinischen Merkmale, Diagnosen und klinischen Beschreibungen sind in dokumentiert.der Artikel zum FOXP1-Syndrom im GeneReviews® [Internet].   Detailliertere Statistiken finden Sie hierverfügbar imGeneReviews® [Internet].  Bis heute[2023] wurden mehr als 200 Personen mit dem FOXP1-Syndrom identifiziert.   

Clinische Eigenschaften

Das FOXP1-Syndrom ist gekennzeichnet durch:

  • Verzögerungen infrühe motorische und sprachliche Meilensteine,

  • Leichte bis schwere geistige Defizite,

  • SSprach- und Sprachbeeinträchtigungen bei allen Personen, unabhängig vom Grad ihrer kognitiven Fähigkeiten, und

  • Verhalten Anomalien, einschließlich:

    • Autismus-Spektrum-Störung oder autistische Merkmale,

    • Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung,

    • Angst,

    • sich wiederholende Verhaltensweisen,

    • Schlafstörungen und

    • sensorische Symptome.

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Weitere häufige Befunde sind:

  • Oromotorische Dysfunktion (die zu Sprach- und Nahrungsschwierigkeiten beiträgt),

  • Brechungsfehler,

  • Strabismus,

  • Herzanomalien,

  • Nierenanomalien, 

  • Kryptorchismus, 

  • Hypertonie,

  • Hörverlust und

  • Epilepsie

Diagnose

Es wurden keine einheitlichen klinischen Diagnosekriterien für das FOXP1-Syndrom veröffentlicht.

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Suggestive Erkenntnisse

Ein FOXP1-Syndrom sollte in Betracht gezogen werden bei einem Probanden mit den folgenden klinischen Befunden, Bildgebungsbefunden und Familienanamnese.

Klinischer Befund

  • Generalisierte Hypotonie im Säuglingsalter

  • Probleme mit der Säuglingsernährung

  • Leichte bis schwere geistige Behinderung

  • Sprech- und Sprachstörung

  • Verzögerungen bei frühen motorischen und sprachlichen Meilensteinen

  • Verhaltensauffälligkeiten:

    • Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung

    • Angst, kombiniert mit anderen klinischen Symptomen

    • Autismus-Spektrum-Störung oder autistische Merkmale

    • Wiederholte Verhaltensweisen

  • Strabismus, Brechungsfehler

  • Kryptorchismus

  • Angeborene Anomalien des Herzens und/oder der Nieren

Gesichtszüge.Zu den unspezifischen dysmorphen Gesichtsmerkmalen gehören eine hervorstehende Stirn, okulärer Hypertelorismus, nach unten geneigte Lidspalten, Ptosis, eine kurze Nase mit breiter Spitze oder Basis, dickes Zinnoberrot, nach oben gezogenes Stirnhaar und ein unregelmäßiges Gebiss, meist mit großem Abstand zwischen den Vorderzähnen [Sollis et al. 2016, Meerschaut et al. 2017, Siper et al. 2017, Lozano et al. 2021, Trelles et al. 2021].

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Befunde der Hirn-MRT.Zu den strukturellen Anomalien des Gehirns, die im MRT des Gehirns bei etwa der Hälfte der betroffenen Personen beobachtet wurden, gehören erweiterte Seitenventrikel, Anomalien der weißen Substanz, Arachnoidalzysten, große Cisterna magna, Corpus callosum-Defekte, mittelschwere Frontalatrophie, Kleinhirndefekte (einschließlich Atrophie) und Chiari Ich Fehlbildung [Meerschaut et al. 2017, Lozano et al. 2021].

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Familiengeschichte. Da das FOXP1-Syndrom typischerweise durch eine de novo pathogene Variante verursacht wird, handelt es sich bei den meisten Probanden um einen Simplex-Fall (d. h. ein einzelnes Vorkommen in einer Familie). In seltenen Fällen kann die Familienanamnese auf eine autosomal-dominante Vererbung hinweisen (z. B. betroffene Männer und Frauen in mehreren Generationen).

Klinische Beschreibung

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Entwicklungsverzögerung (DD) und geistige Behinderung (ID). Zu den häufigen neurologischen Merkmalen gehören globale Entwicklungsverzögerungen (d. h. sprachlich, motorisch, kognitiv) bei kleinen Kindern und mit der Zeit eine leichte bis schwere geistige Behinderung. Während die geistige Behinderung bei den meisten Menschen leicht bis mittelschwer ist, weisen einige Personen eine grenzwertige bis durchschnittliche kognitive Leistungsfähigkeit auf. Wichtig ist, dass selbst bei Personen, die nicht an einer geistigen Behinderung leiden, wahrscheinlich andere anhaltende Probleme Lernbehinderungen, motorische Probleme sowie Sprach- und Sprachdefizite umfassen.

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Motorverzögerungen.Es wurden Beeinträchtigungen sowohl der Grob- als auch der Feinmotorik festgestellt. Trotz motorischer Verzögerungen und Hypotonie lernen Personen mit FOXP1-Syndrom laufen (Bereich: Alter 13–38 Monate (21,75 ± 5,49); eine Untergruppe von Personen weist Ganganomalien auf und die Mehrheit der Personen weist Defizite in der motorischen Koordination und visuell-motorischen Integration auf.  [Trelles et al. 2021] Eine Feinmotorikschwäche kann die Handschrift und den schriftlichen Ausdruck beeinträchtigen.

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Sprachdefizite. Dysarthrie, die häufigste Sprachstörung, ist ein bestimmendes Merkmal des FOXP1-Syndroms. Auch apraxische Merkmale und phonologische Defizite können gleichzeitig auftreten.  [Braden et al. 2021]

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Die Sprachschwierigkeiten führen dazu, dass Zuhörer davon ausgehen, dass der Ausdruck der Sprache (Wortschatz, Grammatik) stärker beeinträchtigt ist als das Verständnis, aber das ist nicht der Fall.

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Sprachdefizite. Während alle Menschen in unterschiedlichem Ausmaß Sprachdefizite haben, reichen die Sprachfähigkeiten von fehlenden Worten bis hin zu fließenden, komplexen Sätzen. Während Sprachbehinderungen im Allgemeinen über die frühe Kindheit hinaus bestehen bleiben, entwickeln die meisten Menschen eine gewisse Ausdruckssprache. Während die Sprachkompetenz bei den meisten Menschen typischerweise gering ist, ist die Ausdruckssprache (d. h. die Fähigkeit, Vokabeln und Grammatik auszudrücken) eine relative Stärke im Vergleich zur rezeptiven Sprache (das Verstehen von Vokabeln und Grammatik).  [Braden et al. 2021]

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Oromotorische Dysfunktion, wahrscheinlich aufgrund einer schlechten motorischen Planung und des Vorhandenseins einer Hypotonie, kann zu Sprach- und Nahrungsschwierigkeiten führen. Bei etwa 30 % der Menschen kommt es bis in die späte Kindheit zu übermäßigem Speichelfluss [Braden et al. 2021].

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Autismus-Spektrum-Störung und andere Verhaltensprobleme. Obwohl autistische Merkmale bei der Mehrheit der Personen auftreten, erfüllen nur etwa 25 % die DSM-5-Kriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung (ASD), basierend auf klinischer Beurteilung aufgrund der Stärken in sozialer Gegenseitigkeit und nonverbaler Kommunikation (d. h. Gestik, Augenkontakt, Gesichtsausdruck). ).

Der Aufbau und die Pflege von Freundschaften stellt eine besondere Herausforderung dar.

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Trotz bestimmter sozialer Kommunikationsstärken sind sich wiederholende Verhaltensweisen, eingeschränkte Interessen und sensorische Symptome weit verbreitet, selbst bei Personen, die die DSM-5-Kriterien für ASD nicht erfüllen. Insbesondere seit langem bestehende eingeschränkte Interessen sind häufig und können in ihrer Intensität allumfassend sein (z. B. das Sammeln interessanter Objekte).

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Sensorische Manifestationen sind durch häufiges sensorisches Suchen (auch Fingerpicken ist häufig), taktile Hyporeaktivität (d. h. hohe Schmerzschwelle) und auditive Hyperreaktivität gekennzeichnet. Unabhängig von der ASD-Diagnose treten bei der Mehrzahl der Personen mit FOXP1-Syndrom repetitive Verhaltensweisen und sensorische Manifestationen auf.

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Zu den Verhaltensproblemen zählen Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsprobleme, Impulsivität, Aggression, Angstzustände, Stimmungsschwankungen, Obsessionen und Zwänge. Bei den meisten Menschen liegt eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) vor, die häufig mit Hyperaktivität und Unaufmerksamkeit einhergeht.

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Aggressives Verhalten ist weit verbreitet, tritt häufig in der frühen Kindheit auf und ist wahrscheinlich auf eine geringe Frustrationstoleranz und Kommunikationsschwierigkeiten zurückzuführen. Bei den meisten Menschen scheinen sich Hyperaktivität und aggressives Verhalten mit zunehmendem Alter zu bessern.

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Motorische Beeinträchtigungen erfordern sowohl grob- als auch feinmotorische Fähigkeiten. Trotz motorischer Verzögerungen und Hypotonie lernen Personen mit FOXP1-Syndrom laufen; Einige weisen Gangstörungen auf und die meisten weisen Defizite in der motorischen Koordination und der visuell-motorischen Integration auf. Eine Feinmotorikschwäche kann die Handschrift und den schriftlichen Ausdruck beeinträchtigen.

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Hypotonie, die bei der Hälfte der Betroffenen auftritt, kann entweder generalisiert oder axial sein. Einige Personen leiden an peripherer Hypertonie und axialer Hypertonie. Im letzteren Fall kann eine Bewegungsstörung/Gangstörung das Vorliegen spastischer Kontrakturen umfassen. Es wurde auch über Muskelkrämpfe berichtet.

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Ophthalmologische Beteiligung, häufig beim FOXP1-Syndrom, umfasst Brechungsfehler (Hypermetropie und Myopie) und Strabismus (einschließlich Esotropie). Es kann ein zentraler Sehverlust vorliegen. Obwohl über Nystagmus berichtet wurde, liegen keine spezifischen Informationen zum Erkrankungsalter oder zur Ursache vor. Bei einzelnen Personen wurde über Entwicklungsstörungen der Iris (Kolobom, Aniridie) und Sehnervenhypoplasie berichtet.

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Herz. Angeborene Herzfehler liegen bei etwa 25 % der Menschen vor [Lozano et al. 2021], mit Sätzen zwischen 14 % [Trelles et al. 2021] auf 47 % in älteren Studien [Meerschaut et al. 2017]. Vorhofseptumdefekte sind am häufigsten. Seltener sind ein offener Ductus arteriosus, ein offenes Foramen ovale und eine Pulmonalstenose. In einzelnen Fallberichten umfassten Herzfehler eine hypoplastische linke Herzkammer mit atrioventrikulärem Septumdefekt, eine hypoplastische linke Herzkammer mit Mitralklappen- und Aortenklappenatresie, atrioventrikulärem Septumdefekt und Pulmonalatresie mit einem einzelnen Ventrikel bei Vorliegen eines Heterotaxiesyndroms.

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Schwierigkeiten beim Füttern. Einige Fütterprobleme können bereits bei der Geburt vorhanden sein (z. B. Schwierigkeiten beim Anlegen).

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Magendarm Probleme. Verstopfung und gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), die am häufigsten gemeldeten Magen-Darm-Probleme, werden häufig übersehen. GERD, das im Säuglingsalter auftrat, verschwand bei einigen Personen.

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Schluckbeschwerden können auch durch eine Achalasie der Speiseröhre verursacht werden, die dadurch entsteht, dass sich der untere Schließmuskel der Speiseröhre nach dem Schlucken nicht entspannt [Myers et al. 2017].

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Schwerhörig. Obwohl gelegentlich berichtet wird, ist wenig über die spezifische Art des Verlusts bekannt (z. B. sensorineuraler oder konduktiver Verlust). Zwölf Prozent der Personen hatten häufig Ohrenentzündungen.

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Epilepsie. Die Semiologie der Anfälle beim FOXP1-Syndrom ist sehr heterogen; Bisher ist kein spezifisches Muster für das FOXP1-Syndrom erkennbar. Ebenso ist das Alter, in dem Anfälle auftreten, unterschiedlich. Anekdotisch sprechen die meisten Betroffenen auf Standardmedikamente gegen Krampfanfälle an; Therapierefraktäre Anfälle scheinen selten zu sein.

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Weitere zugehörige Funktionen

  • Magen-Darm. Es gibt einzelne Berichte über Darmatresie (keine Informationen zu Ort oder Länge verfügbar), Leber- und Gallengangsanomalien (keine weiteren Details verfügbar), Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Analfehlbildungen.

  • Zu den Genitalanomalien bei Männern zählen Kryptorchismus und Mikropenis. Es ist nicht bekannt, ob bei Frauen Genitalanomalien auftreten.

  • CAKUT (angeborene Anomalien der Niere und der Harnwege) wurden bei etwa 7 % der Personen berichtet. Defekte der oberen und unteren Harnwege stellen den Großteil der festgestellten Anomalien dar, einschließlich einseitiger Nierenagenesie, Hydronephrose und doppeltem Nierensammelsystem.

  • Inkontinenz kann länger anhalten als aufgrund der kognitiven Entwicklung erwartet.

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Prognose. Basierend auf aktuellen Daten ist die Lebensdauer beim FOXP1-Syndrom nicht begrenzt [Palumbo et al. 2013, Song et al. 2015]. Ein Fortschreiten der neurologischen Befunde im Erwachsenenalter wurde nicht beschrieben. Da viele Erwachsene mit Behinderungen keinen fortgeschrittenen Gentests unterzogen wurden, ist es wahrscheinlich, dass Erwachsene mit FOXP1-Syndrom nicht ausreichend erkannt und gemeldet werden.

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