Pitajte stručnjaka
Питање 1:
Да ли је истраживање ФОКСП1 довољно еволуирало да илуструје разлике у симптомима специфичним за генетску дијагнозу делеције, мутације померања оквира или патогене мутације? Другачије речено, да ли је могуће да се гледајући у генетски извештај предвиде специфични симптоми?
Одговор 1:
Питали смо САБ и развили следећи одговор од 3 наша саветника САБ (др. Еицхлер, Сцхенцк и Рапполд).&нбсп; Укратко, ово је добро, али тешко питање за потпуно решавање. Кратак одговор је да још немамо потпуно разумевање мутација и исхода, али то је нешто на чему многи од нас раде.&нбсп; Постоје 2 или 3 кључна питања са којима се суочавају научници и наша заједница:
1. &нбсп; &нбсп; &нбсп; Научници треба да проуче много пацијената са стандардизованим фенотипизацијом да би имали статистичку моћ да могу да повежу различите мутације са различитим исходима.&нбсп; Ове везе се понекад називају односима генотип-фенотип.&нбсп; Могло би бити потребно 100 хиљада појединаца са пажљиво прикупљеним подацима да би разумели ове могуће везе.
2. &нбсп; &нбсп; &нбсп; Али, чак и поред промене гена ФОКСП1, морамо да разумемо друге могуће варијације генома које би могле да имају погоршавајуће или ублажавајуће ефекте на то како промена ФОКСП1 појединца утиче на њих.&нбсп; Ове варијације могу бити мутације у другим генима, различити „метагеномски“ ефекти који утичу на то како се други гени експримирају чак и ако нису мутирани, и многе друге појаве.
3. &нбсп; &нбсп; &нбсп; Коначно, постоје случајни догађаји у животу сваког појединца који утичу на то како се мозак и други делови тела развијају и „повезани“.&нбсп; Они могу бити изузетно суптилни и тешки за проучавање, укључујући утицаје на животну средину, па чак и случајне догађаје на молекуларном нивоу за нормалне протеине и системе – али могу бити веома утицајни на коначни исход/презентацију.
Посебно за питања бр. 1 и бр. 2, зато је толико важно да наставимо да учествујемо у истраживачким студијама.&нбсп; Као што је др Ајхлер рекао: „Важно је… не зауставити генетску одисеју само на резултату егзома или микромрежа – тј. [важно је такође бити] изградити биобанку материјала за накнадне анализе ДНК, РНК, метилације итд. .” &нбсп;Постоје најмање 2 начина да ви и ваша породица можете да допринесете истраживању:
А).&нбсп; &нбсп; &нбсп; Учествујте у програму прикупљања података РареКс Фондације и потенцијално другим истраживачким напорима.&нбсп; Ови подаци ће нам помоћи да изградимо наше разумевање синдрома ФОКСП1, посебно за појединце у различитим развојним фазама (укључујући праћење појединаца током времена да видимо како се развијају - студија природне историје)
Б)&нбсп; &нбсп; &нбсп; &нбсп;Обезбедите узорке за истраживање (ћелије, генетски материјал, скенирање итд.). Нешто од тога се може ставити у биобанку у замрзиваче, да би се користило за могуће будуће анализе како се појаве нови увиди и технике.&нбсп; Ово је нешто што Међународна ФОКСП1 фондација активно истражује.
Питање 2:
Које су разлике између студија попречног пресека и лонгитудиналних студија; како је осмишљена лонгитудинална студија и за шта је добра (нпр. дизајнирање клиничке студије и њене крајње тачке); и које су неке излазне рампе „увида“ – да помогну заједници да разуме колико често се резултати могу прикупити и поделити из лонгитудиналне студије?
Одговор 2:
(Одговорила др Пејџ Сипер, главни психолог у Сивер аутистичном центру)
Студије попречног пресека и лонгитудиналне студије представљају две различите врсте дизајна истраживања. Студије попречног пресека испитују кохорту појединаца у једном временском тренутку, док лонгитудиналне студије испитују исту кохорту у више временских тачака. До данас, клиничке карактеристике ФОКСП1 синдрома су описане кроз студије пресека, које дају снимак синдрома, укључујући процене различитих карактеристика. Ове почетне студије попречног пресека нуде важне информације за информисање будућих студија. Лонгитудиналне студије су сада кључни следећи корак за постизање већих циљева, укључујући стицање бољег разумевања путања синдрома ФОКСП1 и развој циљаних третмана. Кроз испитивање појединачних промена током времена, могу се идентификовати оптималне мере исхода, које се такође називају крајњим тачкама. Лонгитудинални подаци се затим користе за одређивање одговарајућих крајњих тачака клиничког испитивања, које су неопходне за процену ефикасности дате терапије. У оквиру других мрежа ретких болести, лонгитудиналне студије природне историје генерално прате учеснике годишње током одређеног временског периода (нпр. 3-5 година).&нбсп; У зависности од специфичног истраживачког питања, старосна доб уписа може бити веома широка (нпр. 12 месеци до одраслог доба) или ужа да обухвати специфичне периоде развоја. С обзиром на то да студије природне историје могу бити кратке или последње деценије, план анализе података се прави унапред како би се одредиле различите тачке анализе података.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-