Pergunte ao Especialistas
Questão 1:
A pesquisa FOXP1 evoluiu o suficiente para ilustrar diferenças nos sintomas específicos do diagnóstico genético de deleção, mutação frameshift ou mutação patogênica? Dito de outra forma, é possível olhar para o relatório genético para antecipar sintomas específicos?
resposta 1:
Perguntamos ao SAB e desenvolvemos a seguinte resposta de três de nossos consultores do SAB (Drs. Eichler, Schenck e Rappold). Em suma, esta é uma questão boa, mas difícil de abordar completamente. A resposta curta é que ainda não temos uma compreensão completa das mutações e dos resultados, mas é algo em que muitos de nós estamos trabalhando. Existem 2 ou 3 questões principais enfrentadas pelos cientistas e pela nossa comunidade:
1. Os cientistas precisam estudar muitos pacientes com fenotipagem padronizada para ter o poder estatístico necessário para vincular diferentes mutações a resultados diferentes. Essas ligações às vezes são chamadas de relações genótipo-fenótipo. Poderiam ser necessárias centenas de pessoas com dados cuidadosamente coletados para compreender essas possíveis relações.
2. Mas, mesmo além da alteração no gene FOXP1, precisamos compreender outras possíveis variações do genoma que poderiam ter efeitos exacerbadores ou atenuantes sobre como a alteração no FOXP1 de um indivíduo os afeta. Estas variações podem ser mutações noutros genes, diferentes efeitos “metagenómicos” que afetam a forma como outros genes são expressos, mesmo que não tenham sofrido mutação, e muitos outros fenómenos.
3. Finalmente, existem eventos aleatórios na vida de cada indivíduo que afetam o modo como o cérebro e outras partes do corpo se desenvolvem e são “conectadas”. Estes podem ser extremamente subtis e difíceis de estudar, incluindo efeitos ambientais e até eventos aleatórios a nível molecular para proteínas e sistemas normais – mas podem ser muito influentes no resultado/apresentação final.
Especialmente para as questões 1 e 2, é por isso que é tão importante continuar participando de pesquisas. Como disse o Dr. .” Existem pelo menos duas maneiras pelas quais você e sua família podem contribuir para a pesquisa:
A). Participe do programa de coleta de dados RareX da Fundação e, potencialmente, de outros esforços de pesquisa também. Esses dados ajudarão a construir nossa compreensão da síndrome FOXP1, especialmente para indivíduos em diferentes estágios de desenvolvimento (incluindo o acompanhamento de indivíduos ao longo do tempo para ver como eles se desenvolvem – o estudo da história natural)
B) Fornecer amostras para pesquisa (células, material genético, exames, etc.). Parte disso pode ser armazenado em biobancos em freezers, para uso em possíveis análises futuras à medida que surgem novos insights e técnicas. Isto é algo que a Fundação Internacional FOXP1 está investigando ativamente.
Questão 2:
Quais as diferenças entre estudos transversais e longitudinais; como é desenhado um estudo longitudinal e para que serve (por exemplo, desenhar um estudo clínico e seus desfechos); e quais são algumas rampas de saída de “insight” – para ajudar a comunidade a compreender com que frequência os resultados podem ser recolhidos e partilhados a partir de um estudo longitudinal?
Resposta 2:
(Respondido pela Dra. Paige Siper, psicóloga-chefe do Seaver Autism Center)
Estudos transversais e estudos longitudinais representam dois tipos diferentes de desenho de pesquisa. Os estudos transversais examinam uma coorte de indivíduos em um determinado momento, enquanto os estudos longitudinais examinam a mesma coorte em vários momentos. Até o momento, as características clínicas da síndrome FOXP1 são descritas através de estudos transversais, que fornecem um panorama da síndrome, incluindo estimativas de uma variedade de características. Esses estudos transversais iniciais oferecem informações importantes para informar estudos futuros. Os estudos longitudinais são agora um próximo passo crítico para atingir objetivos maiores, incluindo a obtenção de uma melhor compreensão das trajetórias da síndrome FOXP1 e o desenvolvimento de tratamentos direcionados. Através de um exame das mudanças individuais ao longo do tempo, podem ser identificadas medidas de resultados ideais, também referidas como pontos finais. Os dados longitudinais são então usados para determinar os desfechos apropriados dos ensaios clínicos, que são necessários para avaliar a eficácia de uma determinada terapia. Dentro de outras redes de doenças raras, os estudos longitudinais de história natural geralmente acompanham os participantes anualmente durante um determinado período de tempo (por exemplo, 3-5 anos). Dependendo da questão específica da pesquisa, a idade de matrícula pode ser muito ampla (por exemplo, 12 meses até a idade adulta) ou mais restrita para capturar períodos específicos de desenvolvimento. Dado que os estudos de história natural podem ser breves ou durar décadas, um plano de análise de dados é feito com antecedência para determinar vários pontos de análise de dados.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-
