Chiedi al Esperti
Domanda 1:
La ricerca su FOXP1 si è evoluta abbastanza per illustrare le differenze nei sintomi specifici della diagnosi genetica di delezione, mutazione frameshift o mutazione patogena? Detto in altro modo, è possibile osservare il rapporto genetico per anticipare sintomi specifici?
risposta 1:
Abbiamo chiesto al SAB e sviluppato la seguente risposta da 3 dei nostri consulenti SAB (Dott. Eichler, Schenck e Rappold). In breve, questa è una domanda bella ma difficile da affrontare pienamente. La risposta breve è che non abbiamo ancora una piena comprensione delle mutazioni e degli esiti, ma è qualcosa a cui molti di noi stanno lavorando. Ci sono 2 o 3 questioni chiave che gli scienziati e la nostra comunità devono affrontare:
1. Gli scienziati devono studiare molti pazienti con fenotipizzazione standardizzata per avere la potenza statistica necessaria per collegare mutazioni diverse con esiti diversi. Questi collegamenti vengono talvolta definiti relazioni genotipo-fenotipo. Potrebbero essere necessarie centinaia di persone con dati raccolti con cura per comprendere queste possibili relazioni.
2. Ma, anche al di là del cambiamento del gene FOXP1, dobbiamo comprendere altre possibili variazioni del genoma che potrebbero avere effetti esacerbanti o attenuanti sul modo in cui il cambiamento FOXP1 di un individuo li influenza. Queste variazioni potrebbero essere mutazioni in altri geni, diversi effetti “metagenomici” che influenzano il modo in cui altri geni vengono espressi anche se non mutati e molti altri fenomeni.
3. Infine, ci sono eventi casuali nella vita di ogni individuo che influenzano il modo in cui il cervello e altre parti del corpo si sviluppano e sono "cablati". Questi possono essere estremamente sottili e difficili da studiare, compresi gli effetti ambientali e persino gli eventi casuali a livello molecolare per proteine e sistemi normali, ma possono essere molto influenti sul risultato/presentazione finale.
Soprattutto per le questioni n. 1 e n. 2, ecco perché è così importante continuare a partecipare a studi di ricerca. Come ha affermato il Dr. Eichler, "È importante... non fermare l'odissea genetica semplicemente con un risultato dell'esoma o del microarray - cioè [è anche importante] costruire una biobanca di materiale per le successive analisi di DNA, RNA, metilazione, ecc. .” Ci sono almeno 2 modi in cui tu e la tua famiglia potete contribuire alla ricerca:
A). Partecipa al programma di raccolta dati RareX della Fondazione e potenzialmente anche ad altri sforzi di ricerca. Questi dati aiuteranno a comprendere meglio la sindrome FOXP1, in particolare per gli individui a diversi stadi di sviluppo (incluso il monitoraggio degli individui nel tempo per vedere come si sviluppano: lo studio della storia naturale)
B) Fornire campioni per la ricerca (cellule, materiale genetico, scansioni, ecc.). Alcuni di questi possono essere conservati in biobanche nei congelatori, per essere utilizzati per possibili analisi future man mano che emergono nuove intuizioni e tecniche. Questo è qualcosa che la Fondazione internazionale FOXP1 sta indagando attivamente.
Domanda 2:
Quali sono le differenze tra studi trasversali e longitudinali; come viene progettato uno studio longitudinale e a cosa serve (ad esempio, progettazione di uno studio clinico e dei suoi endpoint); e quali sono alcune rampe di uscita "intuitive" per aiutare la comunità a capire quanto spesso i risultati possono essere raccolti e condivisi da uno studio longitudinale?
Risposta 2:
(Risposta della Dott.ssa Paige Siper, capo psicologa presso il Seaver Autism Center)
Gli studi trasversali e gli studi longitudinali rappresentano due diversi tipi di disegno di ricerca. Gli studi trasversali esaminano una coorte di individui in un determinato momento mentre gli studi longitudinali esaminano la stessa coorte in più punti temporali. Ad oggi, le caratteristiche cliniche della sindrome FOXP1 sono descritte attraverso studi trasversali, che forniscono un'istantanea della sindrome, comprese le stime di una varietà di caratteristiche. Questi studi trasversali iniziali offrono informazioni importanti per orientare studi futuri. Gli studi longitudinali rappresentano ora un passo successivo fondamentale per raggiungere obiettivi più ampi, tra cui una migliore comprensione delle traiettorie della sindrome FOXP1 e lo sviluppo di trattamenti mirati. Attraverso un esame dei cambiamenti individuali nel tempo, è possibile identificare misure di risultato ottimali, denominate anche endpoint. I dati longitudinali vengono quindi utilizzati per determinare gli endpoint appropriati della sperimentazione clinica, necessari per valutare l'efficacia di una determinata terapia. All'interno di altre reti di malattie rare, gli studi longitudinali di storia naturale generalmente seguono i partecipanti ogni anno per un dato periodo di tempo (ad esempio 3-5 anni). A seconda della domanda di ricerca specifica, l’età di iscrizione può essere molto ampia (ad esempio, 12 mesi fino all’età adulta) o più ristretta per catturare periodi specifici di sviluppo. Dato che gli studi di storia naturale possono essere brevi o durare decenni, viene preparato in anticipo un piano di analisi dei dati per determinare i vari punti di analisi dei dati.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-
