Demandez au Experts
question 1:
La recherche FOXP1 a-t-elle suffisamment évolué pour illustrer les différences dans les symptômes spécifiques au diagnostic génétique de délétion, de mutation par décalage de cadre ou de mutation pathogène ? Autrement dit, est-il possible de consulter le rapport génétique pour anticiper des symptômes spécifiques ?
Réponse 1:
Nous avons interrogé le SAB et élaboré la réponse suivante de trois de nos conseillers du SAB (Drs Eichler, Schenck et Rappold). En bref, c’est une bonne question, mais difficile à aborder pleinement. La réponse courte est que nous n'avons pas encore une compréhension complète des mutations et de leurs résultats, mais c'est un objectif vers lequel beaucoup d'entre nous travaillent. Il y a 2 ou 3 problèmes clés auxquels sont confrontés les scientifiques et notre communauté :
1. Les scientifiques doivent étudier de nombreux patients avec un phénotypage standardisé pour disposer de la puissance statistique nécessaire pour pouvoir relier différentes mutations à différents résultats. Ces liens sont parfois appelés relations génotype-phénotype. Il faudrait peut-être des centaines d’individus disposant de données soigneusement collectées pour comprendre ces relations possibles.
2. Mais, même au-delà du changement du gène FOXP1, nous devons comprendre d’autres variations possibles du génome qui pourraient avoir des effets exacerbants ou atténuants sur la manière dont le changement FOXP1 d’un individu l’affecte. Ces variations pourraient être des mutations dans d’autres gènes, différents effets « métagénomiques » qui affectent la façon dont d’autres gènes sont exprimés même s’ils ne sont pas mutés, et bien d’autres phénomènes.
3. Enfin, il existe des événements aléatoires dans la vie de chaque individu qui affectent la façon dont le cerveau et d'autres parties du corps se développent et sont « câblés ». Ceux-ci peuvent être extrêmement subtils et difficiles à étudier, y compris les effets environnementaux et même des événements aléatoires au niveau moléculaire pour des protéines et des systèmes normaux – mais ils peuvent avoir une grande influence sur le résultat final/la présentation.
Surtout pour les questions n°1 et n°2, c'est pourquoi il est si important de continuer à participer aux études de recherche. Comme l'a dit le Dr Eichler : « Il est important de ne pas arrêter l'odyssée génétique à un simple résultat d'exome ou de micropuce - c'est-à-dire [il est important de] construire également une biobanque de matériel pour des analyses ultérieures d'ADN, d'ARN, de méthylation, etc. .» Il existe au moins deux façons pour vous et votre famille de contribuer à la recherche :
A). Participez au programme de collecte de données RareX de la Fondation et potentiellement à d'autres efforts de recherche. Ces données aideront à renforcer notre compréhension du syndrome FOXP1, en particulier pour les individus à différents stades de développement (y compris le suivi des individus au fil du temps pour voir comment ils se développent – l'étude d'histoire naturelle).
B) Fournir des échantillons pour la recherche (cellules, matériel génétique, scans, etc.). Une partie de ces données peut être mise en banque dans des congélateurs, afin d'être utilisée pour d'éventuelles analyses futures à mesure que de nouvelles connaissances et techniques émergent. C’est un sujet sur lequel la Fondation internationale FOXP1 étudie activement.
question 2:
Quelles sont les différences entre les études transversales et longitudinales ? comment une étude longitudinale est-elle conçue et à quoi sert-elle (par exemple, concevoir une étude clinique et ses critères d'évaluation) ; et quelles sont les rampes de sortie « d'informations » -- pour aider la communauté à comprendre à quelle fréquence les résultats peuvent être collectés et partagés à partir d'une étude longitudinale ?
Réponse 2 :
(Réponse du Dr Paige Siper, psychologue en chef au Seaver Autism Center)
Les études transversales et les études longitudinales représentent deux types différents de conception de recherche. Les études transversales examinent une cohorte d'individus à un moment donné, tandis que les études longitudinales examinent la même cohorte à plusieurs moments. À ce jour, les caractéristiques cliniques du syndrome FOXP1 sont décrites au moyen d’études transversales qui fournissent un aperçu du syndrome, notamment des estimations de diverses caractéristiques. Ces premières études transversales offrent des informations importantes pour éclairer les études futures. Les études longitudinales constituent désormais une prochaine étape essentielle pour atteindre des objectifs plus larges, notamment une meilleure compréhension des trajectoires du syndrome FOXP1 et le développement de traitements ciblés. Grâce à un examen des changements individuels au fil du temps, des mesures de résultats optimales, également appelées paramètres, peuvent être identifiées. Les données longitudinales sont ensuite utilisées pour déterminer les critères d'évaluation appropriés des essais cliniques, qui sont nécessaires pour évaluer l'efficacité d'un traitement donné. Au sein d'autres réseaux de maladies rares, les études longitudinales d'histoire naturelle suivent généralement les participants chaque année sur une période de temps donnée (par exemple, 3 à 5 ans). En fonction de la question de recherche spécifique, l'âge d'inscription peut être très large (par exemple, 12 mois jusqu'à l'âge adulte) ou plus restreint pour refléter des périodes spécifiques de développement. Étant donné que les études d'histoire naturelle peuvent être brèves ou durer des décennies, un plan d'analyse des données est élaboré à l'avance pour déterminer différents points d'analyse des données.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-
