Pregunte al Expertos
Pregunta 1:
¿Ha evolucionado lo suficiente la investigación de FOXP1 como para ilustrar las diferencias en los síntomas específicos del diagnóstico genético de deleción, mutación por cambio de marco o mutación patogénica? Dicho de otra manera, ¿es posible mirar el informe genético para anticipar síntomas concretos?
respuesta 1:
Le preguntamos al SAB y desarrollamos la siguiente respuesta de 3 de nuestros asesores del SAB (Dres. Eichler, Schenck y Rappold). En resumen, ésta es una buena pregunta, pero difícil de abordar plenamente. La respuesta corta es que todavía no tenemos una comprensión completa de las mutaciones y sus resultados, pero es algo en lo que muchos de nosotros estamos trabajando. Hay 2 o 3 problemas clave que enfrentan los científicos y nuestra comunidad:
1. Los científicos necesitan estudiar a muchos pacientes con fenotipos estandarizados para tener el poder estadístico que les permita vincular diferentes mutaciones con diferentes resultados. Estos vínculos a veces se denominan relaciones genotipo-fenotipo. Podrían ser necesarios cientos de personas con datos cuidadosamente recopilados para comprender estas posibles relaciones.
2. Pero, incluso más allá del cambio en el gen FOXP1, necesitamos comprender otras posibles variaciones del genoma que podrían tener efectos exacerbantes o mitigantes sobre cómo le afecta el cambio en FOXP1 de un individuo. Estas variaciones podrían ser mutaciones en otros genes, diferentes efectos “metagenómicos” que afectan la forma en que se expresan otros genes incluso si no están mutados y muchos otros fenómenos.
3. Finalmente, hay eventos aleatorios en la vida de cada individuo que afectan la forma en que el cerebro y otras partes del cuerpo se desarrollan y están “conectados”. Estos pueden ser extremadamente sutiles y difíciles de estudiar, incluidos efectos ambientales e incluso eventos aleatorios a nivel molecular para proteínas y sistemas normales, pero pueden ser muy influyentes en el resultado/presentación final.
Especialmente para los problemas 1 y 2, es por eso que es tan importante continuar participando en estudios de investigación. Como lo expresó el Dr. Eichler: “Es importante... no detener la odisea genética simplemente con un resultado de exoma o microarray, es decir, [es importante también] construir un biobanco de material para análisis posteriores de ADN, ARN, metilación, etc. .” Hay al menos dos maneras en que usted y su familia pueden contribuir a la investigación:
A). Participe en el programa de recopilación de datos RareX de la Fundación y potencialmente también en otros esfuerzos de investigación. Estos datos ayudarán a comprender mejor el síndrome FOXP1, especialmente para individuos en diferentes etapas de desarrollo (incluido el seguimiento de individuos a lo largo del tiempo para ver cómo se desarrollan: el estudio de historia natural).
B) Proporcionar muestras para investigación (células, material genético, exploraciones, etc.). Parte de esto se puede almacenar en biobancos en congeladores, para utilizarlo en posibles análisis futuros a medida que surjan nuevos conocimientos y técnicas. Esto es algo que la Fundación Internacional FOXP1 está investigando activamente.
Pregunta 2:
¿Cuáles son las diferencias entre estudios transversales y longitudinales? cómo se diseña un estudio longitudinal y para qué sirve (p. ej., diseñar un estudio clínico y sus criterios de valoración); ¿Y cuáles son algunas rampas de salida de "conocimientos" para ayudar a la comunidad a comprender con qué frecuencia se pueden recopilar y compartir los resultados de un estudio longitudinal?
Respuesta 2:
(Respuesta por la Dra. Paige Siper, psicóloga jefa del Seaver Autism Center)
Los estudios transversales y los estudios longitudinales representan dos tipos diferentes de diseño de investigación. Los estudios transversales examinan una cohorte de individuos en un momento determinado, mientras que los estudios longitudinales examinan la misma cohorte en múltiples momentos temporales. Hasta la fecha, las características clínicas del síndrome FOXP1 se describen mediante estudios transversales, que proporcionan una instantánea del síndrome, incluidas estimaciones de una variedad de características. Estos estudios transversales iniciales ofrecen información importante para informar estudios futuros. Los estudios longitudinales son ahora un siguiente paso fundamental para lograr objetivos más amplios, incluida una mejor comprensión de las trayectorias del síndrome FOXP1 y el desarrollo de tratamientos específicos. Mediante un examen de los cambios individuales a lo largo del tiempo, se pueden identificar medidas de resultado óptimas, también denominadas criterios de valoración. Luego se utilizan datos longitudinales para determinar los criterios de valoración apropiados de los ensayos clínicos, que son necesarios para evaluar la eficacia de una terapia determinada. Dentro de otras redes de enfermedades raras, los estudios longitudinales de historia natural generalmente realizan un seguimiento de los participantes anualmente durante un período de tiempo determinado (p. ej., de 3 a 5 años). Dependiendo de la pregunta de investigación específica, la edad de inscripción puede ser muy amplia (por ejemplo, desde los 12 meses hasta la edad adulta) o más estrecha para capturar períodos específicos de desarrollo. Dado que los estudios de historia natural pueden ser breves o durar décadas, se elabora un plan de análisis de datos con anticipación para determinar varios puntos del análisis de datos.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-
