Fragen Sie den Experten
Frage 1:
Hat sich die FOXP1-Forschung weit genug entwickelt, um Unterschiede in den Symptomen zu veranschaulichen, die für die genetische Diagnose von Deletion, Frameshift-Mutation oder pathogener Mutation spezifisch sind? Anders ausgedrückt: Ist es möglich, anhand des genetischen Berichts bestimmte Symptome vorherzusagen?
Antwort 1:
Wir haben beim SAB nachgefragt und die folgende Antwort von drei unserer SAB-Berater (Dr. Eichler, Schenck und Rappold) entwickelt. Kurz gesagt, dies ist eine gute, aber schwierig zu beantwortende Frage. Die kurze Antwort lautet: Wir haben noch kein vollständiges Verständnis von Mutationen und Ergebnissen, aber viele von uns arbeiten darauf hin. Es gibt zwei oder drei Hauptprobleme, mit denen Wissenschaftler und unsere Gemeinschaft konfrontiert sind:
1. Wissenschaftler müssen viele Patienten mit standardisierter Phänotypisierung untersuchen, um über die statistische Aussagekraft zu verfügen, mit der sie verschiedene Mutationen mit unterschiedlichen Ergebnissen verknüpfen können. Diese Verbindungen werden manchmal als Genotyp-Phänotyp-Beziehungen bezeichnet. Es könnte Hunderte von Personen mit sorgfältig gesammelten Daten erfordern, um diese möglichen Zusammenhänge zu verstehen.
2. Aber auch über die FOXP1-Genveränderung hinaus müssen wir andere mögliche Genomvariationen verstehen, die verschärfende oder mildernde Auswirkungen darauf haben könnten, wie sich die FOXP1-Veränderung auf eine Person auswirkt. Bei diesen Variationen kann es sich um Mutationen in anderen Genen, verschiedene „metagenomische“ Effekte, die sich auf die Expression anderer Gene auswirken, auch wenn sie nicht mutiert sind, und viele andere Phänomene handeln.
3. Schließlich gibt es im Leben eines jeden Menschen zufällige Ereignisse, die sich darauf auswirken, wie sich das Gehirn und andere Teile des Körpers entwickeln und „vernetzt“ werden. Diese können äußerst subtil und schwer zu untersuchen sein und Umwelteinflüsse und sogar zufällige Ereignisse auf molekularer Ebene für normale Proteine und Systeme umfassen – sie können jedoch einen großen Einfluss auf das Endergebnis/die Präsentation haben.
Gerade bei den Themen Nr. 1 und Nr. 2 ist es daher so wichtig, weiterhin an Forschungsstudien teilzunehmen. Wie Dr. Eichler es ausdrückte: „Es ist wichtig, … die genetische Odyssee nicht einfach bei einem Exom- oder Microarray-Ergebnis zu stoppen – das heißt, es ist wichtig, auch eine Biobank mit Material für nachfolgende DNA-, RNA-, Methylierungs- usw. Analysen aufzubauen.“ .“ Es gibt mindestens zwei Möglichkeiten, wie Sie und Ihre Familie zur Forschung beitragen können:
A). Nehmen Sie am RareX-Datenerfassungsprogramm der Stiftung und möglicherweise auch an anderen Forschungsbemühungen teil. Diese Daten werden dazu beitragen, unser Verständnis des FOXP1-Syndroms zu verbessern, insbesondere für Personen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien (einschließlich der Beobachtung von Personen über einen längeren Zeitraum, um zu sehen, wie sie sich entwickeln – die naturhistorische Studie).
B) Stellen Sie Proben für die Forschung bereit (Zellen, genetisches Material, Scans usw.). Ein Teil davon kann in Gefrierschränken in einer Biobank gespeichert werden, um für mögliche zukünftige Analysen verwendet zu werden, wenn neue Erkenntnisse und Techniken entstehen. Dies ist etwas, was die International FOXP1 Foundation aktiv untersucht.
Frage 2:
Was sind die Unterschiede zwischen Querschnitts- und Längsschnittstudien? Wie ist eine Längsschnittstudie konzipiert und wofür ist sie gut (z. B. Gestaltung klinischer Studien und ihrer Endpunkte); Und was sind einige „Einblicks“-Ausstiegsrampen – um der Community zu helfen, zu verstehen, wie oft Ergebnisse aus einer Längsschnittstudie gesammelt und weitergegeben werden können?
Antwort 2:
(Beantwortet von Dr. Paige Siper, Chefpsychologin am Seaver Autism Center)
Querschnittsstudien und Längsschnittstudien stellen zwei verschiedene Arten von Forschungsdesign dar. Querschnittsstudien untersuchen eine Kohorte von Personen zu einem bestimmten Zeitpunkt, während Längsschnittstudien dieselbe Kohorte über mehrere Zeitpunkte hinweg untersuchen. Bisher werden die klinischen Merkmale des FOXP1-Syndroms durch Querschnittsstudien beschrieben, die eine Momentaufnahme des Syndroms liefern, einschließlich Schätzungen verschiedener Merkmale. Diese ersten Querschnittsstudien bieten wichtige Informationen für zukünftige Studien. Längsschnittstudien sind nun ein entscheidender nächster Schritt, um größere Ziele zu erreichen, einschließlich eines besseren Verständnisses der Verläufe des FOXP1-Syndroms und der Entwicklung gezielter Behandlungen. Durch die Untersuchung individueller Veränderungen im Laufe der Zeit können optimale Ergebnismaße, auch Endpunkte genannt, identifiziert werden. Längsschnittdaten werden dann verwendet, um geeignete Endpunkte klinischer Studien zu bestimmen, die zur Beurteilung der Wirksamkeit einer bestimmten Therapie erforderlich sind. In anderen Netzwerken für seltene Krankheiten werden die Teilnehmer in Längsschnittstudien zum natürlichen Verlauf im Allgemeinen jährlich über einen bestimmten Zeitraum (z. B. 3–5 Jahre) beobachtet. Abhängig von der spezifischen Forschungsfrage kann das Einschreibungsalter sehr breit (z. B. 12 Monate bis zum Erwachsenenalter) oder enger sein, um bestimmte Entwicklungsphasen zu erfassen. Da naturkundliche Studien kurz sein oder sich über Jahrzehnte erstrecken können, wird im Voraus ein Datenanalyseplan erstellt, um verschiedene Punkte der Datenanalyse festzulegen.
Question 3:
To understand the Case report: "FOXP1 syndrome caused by a de novo splicing variant (c.1652+5 G>A) of the FOXP1 gene", please provide a lay persons explanation of the research article. link
Answer 3:
(Answered by Dr. Exequiel Medina, Assistant Professor in the Faculty of Chemical and Pharmaceutical Sciences at University of Chile, and Dr Karl Whitney both members of our Scientific Advisory Board.
This article reports on a person who has FOXP1 syndrome for the same reason as many of our kids do -- lack of complete and functional FOXP1 protein. The interesting twist in this case is that the lack of FOXP1 protein comes about in a different way than what has happened for many of our kids.
To step back a bit, the general rule for gene expression is that the final protein is produced when the cell machinery reads a messenger RNA (mRNA) from front to back to determine what amino acids to assemble into the protein, which is very important for its biological function. This mRNA is created from a specific portion of the DNA -a gene- and contains the genetic information that allows synthesis of the protein it codes for. However, it is not functional as it comes due the presence of regions that must be removed (introns) before getting a mature mRNA. The resulting mRNA is basically a string of the remaining regions (exons) that are retained when the introns are removed, in a fundamental process that is known as “splicing”. This delicate process involves the recognition of specific genetic code in the mRNA that marks the beginning and end of each intron, and mutations in these sequences can alter the way that the cell machinery generate the mature mRNA.
This person's mutation is in one of the splicing sites. With the mutation, the splicing machinery gets messed up and leads to an erroneous mRNA that entirely lacks Exon 18, generating a truncated protein sequence.
In normal FOXP1 gene, there are 21 exons that encode the different functional parts of the protein; for example, exons 8-9 encode the gene-expression repressor region, exons 12-14 encode to the dimerization region (for binding between two FOXP proteins), and exons 16-18 encode the region that binds to the DNA of many genes in the genome to later control their expression. As we can infer, without that functional Exon 18, the mutant protein can't do its job due to a truncated non-functional DNA-binding region (Fig. 1).
Even when the mutation affects an intron and therefore is different from many others that have been described which result from deletion of a whole chunk of the genome around FOXP1 or point mutations within an exon that directly cause aberrant protein sequences, at the end of the day, all these mutations result in insufficient levels of functional FOXP1 protein -also known as haploinsufficiency-
